Эноксапарин натрий

Низкомолекулярный гепарин (средняя мол.масса около 4500 Da) с высокой анти-Xa активностью (100 анти-Ха МЕ/мг) и слабой ингибирующей активностью в отношении фактора IIa (тромбина). Эноксапарин натрия активирует антитромбин III, что приводит к угнетению образования и активности фактора Ха и тромбина. Является эффективным антитромботическим средством с быстрым и продолжительным действием, не оказывающим неблагоприятного влияния на агрегацию тромбоцитов. Соотношение антитромботической и антикоагулирующей активности (соотношение активности антифакторов Ха и IIa) составляет примерно 3:1 по сравнению с соотношением 1:1 для нефракционированного гепарина. Средняя максимальная анти-Ха активность плазмы наблюдается через 3-5 ч после п/к введения и составляет 0.2, 0.4, 1 и 1.3 анти-Ха МЕ/мл после введения 20, 40 мг, 1 мг/кг и 1.5 мг/кг соответственно. Анти-Ха активность в плазме определяется до 24 ч после однократной п/к инъекции. Анти-IIa активность в плазме примерно в 10 раз ниже, чем анти-Ха активность. Средняя максимальная анти-IIa активность наблюдается примерно через 3-4 ч после п/к введения и достигает 0.13 МЕ/мл и 0.19 МЕ/мл после повторного введения 1 мг/кг при 2-кратном и 1.5 мг/кг при однократном введении соответственно.

Биодоступность при п/к введении - около 100%. Фармакокинетика носит линейный характер. После повторного п/к введения 40 мг 1 раз в сутки и 1.5 мг/кг 1 раз в сутки Css достигается ко 2 дню, причем AUC на 15% выше чем после однократного введения. После повторных п/к введений в суточной дозе 1 мг/кг 2 раза в сутки Css достигается через 3-4 дня, причем AUC в среднем на 65% выше чем после однократного введения, и средние значения Cmax составляют соответственно 1.2 МЕ/мл и 0.52 МЕ/мл. Объем распределения - 5 л и приближается к объему крови. После в/в введения в течение 6 ч в дозе 1.5 мг/кг клиренс - 0.74 л/ч. Метаболизируется в основном в печени путем десульфатирования и/или деполимеризации с образованием низкомолекулярных веществ с очень низкой биологической активностью. Выведение носит монофазный характер с T1/2 - 4 ч (после однократного п/к введения) и 7 ч (после многократного введения). 40% введенной дозы выводится почками в виде активных (10%) и неактивных метаболитов. У пожилых пациентов и у больных с ХПН скорость выведения снижена. После повторного п/к введения 40 мг 1 раз в сутки у пациентов с незначительной (КК 50-80 мл/мин) и умеренной (КК 30-50 мл/мин) почечной недостаточностью AUC увеличивается; у пациентов с выраженной почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин) AUC в среднем на 65% выше при повторном п/к введении 40 мг 1 раз в сутки.

Профилактика: венозные тромбозы и тромбоэмболии (особенно при ортопедических и хирургических операциях); венозные тромбозы и тромбоэмболии у пациентов, находящихся на постельном режиме (ХСН III или IV класс NYHA, острая дыхательная недостаточность, острые инфекции или острые ревматические заболевания в сочетании с одним из факторов риска венозного тромбоза: возраст более 75 лет, рак, тромбозы и тромбоэмболии в анамнезе, ожирение, гормональная терапия, ХСН, хроническая дыхательная недостаточность). Профилактика гиперкоагуляции в системе экстракорпоральной циркуляции при проведении гемодиализа. Лечение: тромбоз глубоких вен (в т.ч. в сочетании с тромбоэмболией легочной артерии), нестабильная стенокардия и острый инфаркт миокарда без зубца Q на ЭКГ (в сочетании с АСК).

Гиперчувствительность, угрожающий аборт, аневризма сосудов головного мозга или расслаивающая аневризма аорты (за исключением хирургического вмешательства), геморрагический инсульт (установленный или подозреваемый), кровотечение неконтролируемое, тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия, тяжелая эноксапарин- или гепарининдуцированная тромбоцитопения (на протяжении последних месяцев).C осторожностью. Проведение спинальной или эпидуральной анестезии (потенциальная опасность развития гематомы), состояния, связанные с опасностью кровотечения - нарушения в системе свертывания крови (в т.ч. гемофилия, тромбоцитопения, гипокоагуляция, болезнь Виллебранда и др.), недавние роды, тяжелый сахарный диабет, эндокардит бактериальный (острый или подострый), язвенная болезнь желудка или 12-перстной кишки или др. эрозивно-язвенные поражения ЖКТ, ВМК, неврологическая или офтальмологическая операция (недавно перенесенная или предполагаемая), перикардит или перикардиальный выпот, лучевая терапия (недавно перенесенная), почечная и/или печеночная недостаточность, диабетическая или геморрагическая ретинопатия, спинномозговая пункция (недавно перенесенная), тяжелая травма (особенно ЦНС), активный туберкулез, заболевания дыхательной системы или мочевыводящего тракта (активные), тяжелый васкулит, открытые раны на больших поверхностях, артериальная гипертензия.

Точечные кровоизлияния (петехии), экхимозы, редко - геморрагический синдром (в т.ч. забрюшинные и внутричерепные кровотечения, вплоть до летального исхода), гиперемия и болезненность в месте введения, редко - гематома, возникновение плотных воспалительных узлов (рассасываются через несколько дней, прекращения лечения не требуется); редко - некроз в месте введения, которому предшествует пурпура или эритематозные бляшки (инфильтрированные и болезненные); асимптоматическая тромбоцитопения (в первые дни лечения), редко - иммуноаллергическая тромбоцитопения (на 5-21 день лечения) с развитием рикошетных тромбозов (гепариновая тромботическая тромбоцитопения), которые могут осложняться инфарктом органа или ишемией конечности; повышение активности "печеночных" трансаминаз. Редко - системные и кожные аллергические реакции. При травматично проведенной спинальной/эпидуральной анестезии (вероятность увеличивается при использовании постоянного послеоперационного эпидурального катетера) - внутриспинальная гематома (редко), которая может привести к временному или постоянному параличу.Передозировка. Симптомы: кровоточивость. Лечение: протамина сульфат (1 мг протамина нейтрализует анти-Iia активность, вызываемую 1 мг эноксапарина натрия); высокие дозы нейтрализуют анти-Ха активность эноксапарина натрия на 60%.

Не рекомендуется сочетание с антагонистами витамина К, антиагрегантами (в т.ч. АСК и блокаторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa), сульфинпиразоном, вальпроевой кислотой, НПВП, декстранами с большой мол.массой, тиклопидином, клопидогрелем, ГКС, тромболитиками (опасность кровотечения). При необходимости сочетанного применения с этими ЛС требуется тщательный контроль за состоянием пациента и показателями гемостаза. Нельзя смешивать препарат в одном шприце с др. ЛС.

Лечение проводится строго под наблюдением врача и контролем количества тромбоцитов в крови. При развитии гепариновой тромбоцитопении - немедленная отмена препарата. Вводят только п/к или в/в при проведении гемодиализа. Низкомолекулярные гепарины не являются взаимозаменяемыми, их вводят только строго по инструкции. При снижении числа тромбоцитов ниже нормы на 30-50%, а также при появлении признаков внутреннего кровотечения (мелена или обнаружение свежей крови в кале, рвота кровью, гипохромная анемия) эноксапарин натрия отменяют. При тромбоцитопении, индуцированной гепарином в анамнезе, эноксапарин натрия назначают в исключительных случаях из-за риска иммуноаллергической тромботической тромбоцитопении, проявляющейся на 5-21 день после введения. Тесты на агрегацию тромбоцитов in vitro имеют ограниченное значение при прогнозировании риска ее развития. Риск тромбоцитопении, вызванной гепарином, может сохраняться в течение нескольких лет. Описаны редкие случаи возникновения гематомы спинного мозга при лечении эноксапарином натрия на фоне спинальной/эпидуральной анестезии с развитием стойкого или необратимого паралича. Риск возникновения этих явлений снижается при применении препарата в дозе 40 мг или ниже. Риск повышается при увеличении дозы препарата, а также при использовании проникающих эпидуральных катетеров после операции или при сопутствующем использовании дополнительных ЛС, оказывающих влияние на гемостаз (в т.ч. НПВП). Риск также повышается при травматическом воздействии или повторной спинномозговой пункции. При назначении антикоагулятной терапии во время проведения эпидуральной/спинальной анестезии необходимо особо тщательное, постоянное наблюдение за пациентом для выявления любых неврологических симптомов (срединные боли в спине, нарушение сенсорных и моторных функций, в т.ч. онемение или слабость в нижних конечностях, нарушение функции ЖКТ и/или мочевого пузыря). При выявлении симптомов, характерных для гематомы ствола мозга, необходимы срочная диагностика и лечение, включающее при необходимости спинальную декомпрессию. Нет данных об эффективности и безопасности применения препарата для профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов с искусственными клапанами сердца. В дозах, используемых для профилактики тромбоэмболических осложнений, препарат существенно не влияет на время кровотечения и общие коагуляционные показатели, а также на агрегацию тромбоцитов или на связывание их с фибриногеном. При повышении дозы может удлиняться АЧТВ и время свертывания. Увеличение АЧТВ и времени свертывания не находится в прямой линейной зависимости от увеличения антитромботической активности препарата, поэтому нет необходимости в контроле его активности. В случае развития острой инфекции профилактическое назначение эноксапарина натрия оправдано, только если вышеперечисленные состояния сочетаются с одним из нижеперечисленных факторов риска венозного тромбоза: возраст более 75 лет, злокачественные новообразования, тромбозы и тромбоэмболии в анамнезе, ожирение, гормональная терапия, ХСН, хроническая дыхательная недостаточность. Безопасность и эффективность применения у детей не установлены.